近日，湖北大学生命科学学院、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室最新研究成果“Dual Mechanism Estrogen Receptor Inhibitors”（《双机制雌激素受体抑制剂》）发表在美国国家科学院院刊PNAS（影响因子11.205)。湖北大学教师闵鉴为本文第一作者，湖北大学为第一单位，美国伊利诺伊大学香槟分校John Katzenellenbogen教授、Scripps研究所Kendall Nettles教授为共同通讯作者。8月28日，科学网对此研究成果进行了报道（图1）。

图1. 文章及科学网首页

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，据世界卫生组织国际癌症研究机构Globocan网站的数据显示，2021年中国乳腺癌预计新增病例约42万例、死亡病例约12万例，并呈现逐年递增的趋势，严重威胁着女性健康。在乳腺癌的病理分型中，大约70%的患者是雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）阳性乳腺癌，临床上均需接受内分泌治疗。

雌激素受体（ER）抑制剂作为内分泌治疗的主要药物，在ER阳性乳腺癌早期辅助治疗及晚期一线治疗中发挥不可或缺的作用。然而，随着ER抑制剂的广泛使用，绝大部分患者在治疗过程中出现耐药，病情容易进展为晚期乳腺癌。开发新一代ER抑制剂对抗耐药，是ER阳性乳腺癌临床药物治疗上的最迫切需求。

为解决这一问题，本研究设计合成了一类双机制ER抑制剂，在药物设计中不仅采用起“直接拮抗”作用的侧链，还添加了特定基团来引起间接拮抗，从而将“直接拮抗”和“间接拮抗”两种不同的分子元素设计在一个配体上。由此设计合成了一系列双机制ER抑制剂（Dual Mechanism Estrogen Receptor Inhibitors, DMERIs），其中最有潜力的化合物27和化合物29在乳腺癌MCF-7细胞中的抗增殖IC50值分别为0.3和3 nM，并特异性靶向ER，对ER蛋白有明显的降解作用（图2）。随后，研究人员采用含有Y537S或D538G突变的MCF-7细胞，以及EGFR过表达的MCF-7细胞，考察了DMERI在等位基因驱动的抗雌激素抵抗模型中的活性，发现DMERI化合物抑制了各种耐药模型的增殖，突出了双重机制拮抗ER作用的重要性。

图2. A)药物设计理念；B)化合物27和29有效抑制MCF-7增殖

通过X-光晶体衍射、氢氘交换质谱的结构生物学研究方法，结合实时协同调节因子-核受体相互作用微阵列芯片分析发现，这类DMERIs引起雌激素受体配体结合域的非典型结构扰动，并稳定了二聚体内的多种拮抗亚态，从而在ER阳性乳腺癌细胞和等位基因特异性耐药模型中产生高效的增殖拮抗作用（图3）。

图3.结构生物学研究表明DMERI抑制ER活性的全新构象模式

这项研究跳出了传统的核受体变构固定思维，将两种化学靶向方法“直接拮抗”和“间接拮抗”结合到单一配体中，并结合多种结构生物学研究手段探明了结构机制，为新的ER定向疗法提供了一个灵活的平台，为内分泌耐药性乳腺癌的药物研发开拓了新的思路。

闵鉴老师一直从事抗肿瘤（乳腺癌）药物的设计、合成与开发，目前在郭瑞庭教授领导的结构生物学团队工作。其多篇论文发表在PNAS,J. Med. Chem.,Nat. Chem. Biol., Nature Catalysis., Cancer Res.,ACS Chem Biol.等国际著名期刊，并获得国家重点专项子课题、国家自然科学基金青年项目、中国博士后面上基金、湖北省青年自然科学基金项目、美国国立卫生所研究项目等多项研究项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2101657118

科学网链接：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2021/8/464071.shtm

（审稿：谢玉平）